[Stability study of oxaliplatin and doxorubicin for intraperitoneal administration with hyperthermia]. / Estudio de estabilidad de oxaliplatino y doxorrubicina para su administración intraperitoneal con hipertermia.

OBJECTIVE: To evaluate the in vitro physicochemical stability of oxaliplatin and doxorubicin when the in vivo hyperthermic intraperitoneal conditions are reproduced. METHODS: Three solutions were prepared, A (oxaliplatin 200 mg/L), B(doxorubicin 15 mg/L) and C (oxaliplatin 200 mg/L with doxorubicin 15mg/L) in glucose 5%. The three solutions were subjected to the maximum temperature reached in vivo (49° C) for two hours. Physical stability was focused on visual control of particles or precipitates in solutions, discharge of gases, odor and color. Samples were taken every 15 minutes and the chemical stability was evaluated by determining the concentration of oxaliplatin and doxorubicin remaining in the samples. Oxaliplatin concentrations were determined by atomic absorption graphite chamber while doxorubicin was determined by high performance liquid chromatography.The chemical stability criteria selected was the one described by the American Pharmacopoeia, which sets a permissible variation range between the 90-110% of the initial concentration. RESULTS: During the assay there was no appearance of particles, precipitates in the samples, discharge of gases, nor colour changes in the solutions. The samples showed a remaining concentration of oxaliplatin and doxorubicin within the 90-110% limit. The stability of the samples that follow to two cycles of freeze-thaw after hyperthermia was also found within the specified limits. CONCLUSION: A, B and c solutions in 5% glucose, are physically and chemically stable at 49° C for two hours. Under these conditions, these solutions could be used with guarantees of stability in patients with peritoneal carcinomatosis subsidiary of intraperitoneal hyperthermic chemotherapy based in these antineoplastic agents.

Objetivo: Determinar in vitro la estabilidad físico-química de oxaliplatino ydoxorrubicina en las condiciones de hipertermia utilizadas in vivo duranteel tratamiento de pacientes con carcinomatosis peritoneal, tras cirugía citorreductora.Métodos: Se prepararon tres disoluciones: A (oxaliplatino 200 mg/L), B(doxorrubicina 15 mg/L) y C (oxaliplatino 200 mg/L + doxorrubicina 15 mg/L)en glucosa al 5%. Las tres disoluciones se sometieron a la temperaturamáxima alcanzada in vivo (49º C) durante dos horas. La estabilidad física secentró en el control visual de partículas y/o precipitados en las disoluciones,el desprendimiento de gases, olor y color. Para controlar la estabilidad química,se extrajeron muestras cada 15 minutos desde el inicio del estudio yse determinó la concentración remanente de oxaliplatino y doxorrubicina enlas mismas. Las concentraciones de oxaliplatino se determinaron por absorciónatómica con cámara de grafito mientras que doxorrubicina se determinómediante cromatografía líquida de alta resolución. Como criterio deestabilidad química se seleccionó el establecido en la Farmacopea Americanaque establece un margen de variación permitido entre el 90-110% de laconcentración inicial.Resultados: Durante el tiempo de ensayo, no se observó la aparición departículas o precipitados, ni el desprendimiento de gases o cambios decolor en las disoluciones. Las muestras analizadas presentaron una concentraciónremanente de oxaliplatino y doxorrubicina dentro del límite de 90-110%. La estabilidad de las muestras sometidas a dos ciclos de congelación-descongelación tras la hipertermia también se encontró dentro de loslímites especificados.Conclusiones: Las disoluciones A, B y C en glucosa al 5%, son establesfísica y químicamente a 49º C, durante dos horas. En estas condiciones,podrían ser utilizadas con garantías de estabilidad en pacientes con carcinomatosisperitoneal subsidiarios de recibir quimioterapia intraperitonealcon hipertermia basada en estos agentes antineoplásicos.

Estudio de estabilidad de oxaliplatino y doxorrubicina para su administración intraperitoneal con hipertermia / Stability study of oxaliplatin and doxorubicin for intraperitoneal administrarion with hyperthermia

Objetivo: Determinar in vitro la estabilidad físico-química de oxaliplatino y doxorrubicina en las condiciones de hipertermia utilizadas in vivo durante el tratamiento de pacientes con carcinomatosis peritoneal, tras cirugía cito Métodos: Se prepararon tres disoluciones: A (oxaliplatino 200 mg/L), B(doxorrubicina 15 mg/L) y C (oxaliplatino 200 mg/L + doxorrubicina 15 mg/L)en glucosa al 5%. Las tres disoluciones se sometieron a la temperatura máxima alcanzada in vivo (49º C) durante dos horas. La estabilidad física se centró en el control visual de partículas y/o precipitados en las disoluciones, el desprendimiento de gases, olor y color. Para controlar la estabilidad química, se extrajeron muestras cada 15 minutos desde el inicio del estudio yse determinó la concentración remanente de oxaliplatino y doxorrubicina en las mismas. Las concentraciones de oxaliplatino se determinaron por absorción atómica con cámara de grafito mientras que doxorrubicina se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución. Como criterio de estabilidad química se seleccionó el establecido en la Farmacopea Americana que establece un margen de variación permitido entre el 90-110% de la concentración inicial. Resultados: Durante el tiempo de ensayo, no se observó la aparición de partículas o precipitados, ni el desprendimiento de gases o cambios de color en las disoluciones. Las muestras analizadas presentaron una concentración remanente de oxaliplatino y doxorrubicina dentro del límite de 90-110%. La estabilidad de las muestras sometidas a dos ciclos de congelación-descongelación tras la hipertermia también se encontró dentro de los límites especificados. Conclusiones: Las disoluciones A, B y C en glucosa al 5%, son estables física y químicamente a 49º C, durante dos horas. En estas condiciones, podrían ser utilizadas con garantías de estabilidad en pacientes con carcinomatosis peritoneal subsidiarios de recibir quimioterapia intraperitoneal con hipertermia basada en estos agentes antineoplásicos

Objective: To evaluate the in vitro physicochemical stability of oxaliplatin and doxorubicin when the in vivo hyperthermic intraperitoneal conditions are reproduced. Methods: Three solutions were prepared, A (oxaliplatin 200 mg/L), B(doxorubicin 15 mg/L) and C (oxaliplatin 200 mg/L with doxorubicin 15mg/L) in glucose 5%. The three solutions were subjected to the maximum temperature reached in vivo (49° C) for two hours. Physical stability was focused on visual control of particles or precipitates in solutions, discharge of gases, odor and color. Samples were taken every 15 minutes and the chemical stability was evaluated by determining the concentration of oxaliplatin and doxorubicin remaining in the samples. Oxaliplatin concentrations were determined by atomic absorption graphite chamber while doxorubicin was determined by high performance liquid chromatography. The chemical stability criteria selected was the one described by the American Pharmacopoeia, which sets a permissible variation range between the 90-110% of the initial concentration. Results: During the assay there was no appearance of particles, precipitates in the samples, discharge of gases, nor colour changes in the solutions. The samples showed a remaining concentration of oxaliplatin and doxorubicin within the 90-110% limit. The stability of the samples that follow to two cycles of freeze-thaw after hyperthermia was also found within the specified limits. Conclusion: A, B and c solutions in 5% glucose, are physically and chemi-cally stable at 49° C for two hours. Under these conditions, these solutionscould be used with guarantees of stability in patients with peritoneal carcinomatosis subsidiary of intraperitoneal hyperthermic chemotherapybased in these antineoplastic agents

[Influence of genetic polymorphisms in UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 on the pharmacokynetics of irinotecan, SN-38 and SN-38G]. / Influencia de los polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre la farmacocinética de irinotecán, SN-38 y SN-38G.

OBJECTIVE: To evaluate the influence of genetic polymorphism in UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 on the population pharmacokinetics of irinotecan and its metabolites, SN-38 and SN-38G. METHODS: Plasma concentrations of irinotecan, SN-38 and SN- 38G from 72 patients were pooled to develop a population pharmacokinetic model using NONMEM VII. M3 method was used to account for plasma concentrations below the limit quantification. The effect of age, sex, body surface area, total bilirubin, co-medication, tumor type, and UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 genotypes on the model parameters was evaluated. The model was internally validated using normalized visual predictive check (NVPC) and normalized predictive distribution errors (NPDE). RESULTS: The typical values (between-subject variability; %) of the irinotecan, SN-38 and SN-38G clearances were 42,9 L/h (56,4%), 1340 L/h (76,8%) and 188 L/h (70,1%), respectively. The presence of UGT1A1*28, UGT1A7*3, UGT1A9*22 genotypes decreases SN-38 clearance between 20 and 36%. Internal validation confirms the population pharmacokinetic model describe the time course of irinotecan, SN-38 and SN-38G plasma concentration and their associated variability in cancer patients. CONCLUSION: The inclusion of pharmacokinetic-pharmacogenomic information can add value to the individualized dose adjustment of irinotecan, because it will let quantitatively handle dose reductions in patients with iatrogenic toxicity due to UGT1A1 genetic polymorphisms.

Objetivo: Evaluar la influencia de los polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre la farmacocinética poblacional de irinotecán y sus metabolitos, SN-38 y SN-38G. Metodología: Las concentraciones plasmáticas de irinotecán, SN-38 y SN-38G determinadas en 72 pacientes se utilizaron para desarrollar un modelo farmacocinético poblacional en el programa NONMEM VII. Se empleó el método M3 para incluir en el análisis las concentraciones por debajo del límite de cuantificación de la técnica analítica. Se evaluó el efecto de la edad, sexo, superficie corporal, bilirrubina total, medicación concomitante, tipo de tumor y polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre los parámetros farmacocineticos del modelo. La validación interna del modelo farmacocinético se realizó mediante normalized visual predictive check (NVPC) y normalized predictive distribution error (NPDE). Resultados: El valor medio (variabilidad interpaciente, %) del aclaramiento de irinotecán, SN-38 y SN-38G ha sido 42,9 (56,4%), 1340 (76,8%) y 188 L/h (70,1%), respectivamente. La presencia de alelos con baja actividad enzimática (UGT1A1*28, UGT1A7*3 y UGT1A9*22) redujo el aclaramiento de SN-38 entre un 20 y un 36%. La validación interna ha confirmado que el modelo farmacocinético poblacional resulta adecuado para describir la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de irinotecán, SN-38 y SN-38G y su variabilidad en pacientes oncológicos. Conclusión: La inclusión de información farmacocinética-farmacogenética puede añadir valor a la personalización de la dosificación de irinotecán por cuanto que permitirá manejar cuantitativamente las reducciones de dosis en pacientes con toxicidad iatrogénica debido a los polimorfismos genéticos en UGT1A1.

Influencia de los polimorfismos genéticos enUGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre la farmacocinética de irinotecán, SN-38 y SN-38G / Influence of genetic polymorphisms in UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 on the pharmacokynetics of irinotecan, SN-38 and SN-38G

Objetivo: Evaluar la influencia de los polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre la farmacocinética poblacional de irinotecán y sus metabolitos, SN-38 y SN-38G. Metodología: Las concentraciones plasmáticas de irinotecán, SN-38 y SN-38G determinadas en 72 pacientes se utilizaron para desarrollar un modelo farmacocinético poblacional en el programa NONMEM VII. Se empleó el método M3 para incluir en el análisis las concentraciones por debajo del límite de cuantificación de la técnica analítica. Se evaluó el efecto de la edad, sexo, superficie corporal, bilirrubina total, medicación concomitante, tipo de tumor y polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre los parámetros farmacocineticos del modelo. La validación interna del modelo farmacocinético se realizó mediante normalized visual predictive check(NVPC) y normalized predictive distribution error (NPDE). Resultados: El valor medio (variabilidad interpaciente, %) del aclaramiento de irinotecán, SN-38 y SN-38G ha sido 42,9 (56,4%), 1340 (76,8%) y 188 L/h (70,1%), respectivamente. La presencia de alelos con baja actividad enzimática (UGT1A1*28, UGT1A7*3 y UGT1A9*22) redujo el aclaramiento de SN-38 entre un 20 y un 36%. La validación interna ha confirmado que el modelo farmacocinético poblacional resulta adecuado para describir la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de irinotecán, SN-38 y SN-38G y su variabilidad en pacientes oncológicos. Conclusión: La inclusión de información farmacocinética-farmacogenética puede añadir valor a la personalización de la dosificación de irinotecán por cuanto que permitirá manejar cuantitativamente las reducciones de dosis en pacientes con toxicidad iatrogénica debido a los polimorfismos genéticos en UGT1A1 (AU)

Objective: To evaluate the Influence of genetic polymorphism in UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 on the population pharmacokinetics of irinotecan and its metabolites, SN-38 and SN-38G. Methods: Plasma concentrations of irinotecan, SN-38 and SN-38G from 72 patients were pooled to develop a population pharmacokinetic model using NONMEM VII. M3 method was used to account for plasma concentrations below the limit quantification. The effect of age, sex, body surface area, total bilirubin, comedication, tumor type, and UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 genotypes on the model parameters was evaluated. The model was internally validated using normalized visual predictive check (NVPC) and normalized predictive distribution errors (NPDE). Results: The typical values (between-subject variability; %) of the irinotecan, SN-38 and SN-38G clearances were 42,9 L/h (56,4%), 1340 L/h (76,8%) and 188 L/h (70,1%), respectively. The presence of UGT1A1*28, UGT1A7*3, UGT1A9*22 genotypes decreases SN-38 clearance between 20 and 36%. Internal validation confirms the population pharmacokinetic model describe the time course of irinotecan, SN-38 and SN-38G plasma concentration and their associated variability in cancer patients. Conclusion: The inclusion of pharmacokinetic-pharmacogenomic information can add value to the individualized dose adjustment of irinotecan, because it will let quantitatively handle dose reductions in patients with iatrogenic toxicity due to UGTIAVs genetic polymorphisms (AU)